脊髓電刺激（SCS）治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的研究進(jìn)展及展望
來(lái)自：學(xué)術(shù)前沿 日期：2022-11-07 14:02糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病患者一種常見(jiàn)的并發(fā)癥，表現(xiàn)為疼痛和其他感覺(jué)障礙，包括麻木、灼燒或刺痛。當(dāng)周圍感覺(jué)神經(jīng)病變時(shí)，由于患者對(duì)來(lái)自外部的刺激或損傷（如燙傷、凍傷、鞋源性損傷、化學(xué)性損傷、銳性刺傷及鈍性損傷等）不能感知或?qū)ν鈧麩o(wú)法察覺(jué)，因而成為導(dǎo)致糖尿病足潰瘍的首要原因。感覺(jué)神經(jīng)病變?cè)谔悄虿∽銤儼l(fā)生的常見(jiàn)原因中列第一位。45%～60%的糖尿病足潰瘍是單純神經(jīng)病變，約45%的潰瘍同時(shí)兼有缺血和神經(jīng)病變兩種因素。
大約20%的糖尿病患者會(huì)發(fā)展為糖尿病痛性神經(jīng)病變(PDN)，這是一種逐漸進(jìn)展的慢性神經(jīng)病理性疼痛。對(duì)于糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療是在控制血糖的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，針對(duì)疼痛，保守治療以藥物治療為主，臨床上最常應(yīng)用的藥物為加巴噴丁、普瑞巴林以及阿片類鎮(zhèn)痛藥物，但鎮(zhèn)痛效果欠佳。
脊髓電刺激（SCS）作為一種神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于慢性疼痛的治療。SCS不僅可顯著緩解患者的疼痛，且可改善神經(jīng)的感覺(jué)功能，近年來(lái)SCS治療糖尿病痛性神經(jīng)病變涌現(xiàn)出眾多高質(zhì)量RCT研究，下文將對(duì)脊髓電刺激（SCS）治療糖尿病痛性神經(jīng)病變研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并初步展望SCS在糖尿病足中的臨床應(yīng)用。
01?SCS治療糖尿病痛性神經(jīng)病變
傳統(tǒng)低頻SCS（Tonic SCS）
1996年Tesfaye等人在《Lancet》發(fā)表了首個(gè)傳統(tǒng)低頻SCS治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的對(duì)照研究[1]，10例受試者中有8例進(jìn)行了永久植入手術(shù)。平均隨訪14個(gè)月后，VAS評(píng)分從峰值8.0cm下降到2.0cm(P=0.03)，并且6名完成3.3年隨訪的患者和4名完成7.5年的患者疼痛評(píng)分持續(xù)下降。
隨著一系列前瞻性研究初步證實(shí)了傳統(tǒng)低頻SCS對(duì)于糖尿病痛性神經(jīng)病變的療效，2014年De Vos等人發(fā)表了首批多中心RCT研究[2]。該研究排除合并動(dòng)脈粥樣硬化和上肢糖尿病神經(jīng)病變患者，共納入了60例下肢糖尿病痛性神經(jīng)病變患者，其中SCS聯(lián)合藥物治療組40例，單純藥物治療組20例。共37例（92%）患者進(jìn)行了永久植入手術(shù)，電極植入位置為T9-T12之間。對(duì)兩組患者隨訪6個(gè)月的結(jié)果顯示，SCS組患者VAS評(píng)分下降了55%，而藥物治療組VAS評(píng)分未下降。
2018年,上述DeVos等人RCT研究的5年隨訪結(jié)果發(fā)表于糖尿病領(lǐng)域權(quán)威期刊《Diabetes Care》[3]，22名受試者的平均疼痛評(píng)分（NRS）明顯低于基線評(píng)分（-2.4分/白天，-2.1分/夜晚），與12個(gè)月的結(jié)果沒(méi)有顯著差異。該研究表明，傳統(tǒng)低頻SCS對(duì)于糖尿病痛性神經(jīng)病變的療效至少可持續(xù)5年。
Burst刺激
2014年一項(xiàng)納入12名受試者的小型前瞻性研究[4]，評(píng)估了Burst SCS對(duì)于糖尿病痛性神經(jīng)病變的療效。這些受試者之前已經(jīng)平均使用傳統(tǒng)低頻SCS 1.8年，隨后換為Burst模式刺激2周，患者疼痛評(píng)分平均進(jìn)一步下降了1.6cm。
10kHz超高頻SCS
2021年發(fā)表于《JAMA Neurology》的RCT研究[5]，評(píng)估了10kHz超高頻SCS在糖尿病痛性神經(jīng)病變中的療效。該研究納入了216名受試者，是迄今為止此類研究最大規(guī)模的RCT,其中10kHz超高頻SCS聯(lián)合藥物治療組113名，單純藥物治療組103名。SCS組患者均采用2根穿刺電極，通常置入在T8-T11節(jié)段，刺激頻率為10kHz、脈寬30μs、幅度0.5-3.5mA。104名受試者SCS測(cè)試成功，最終90名受試者完成永久植入手術(shù)。隨訪6個(gè)月后，SCS組平均VAS評(píng)分從基線時(shí)的7.6厘米下降到1.7厘米，相當(dāng)于78%的疼痛緩解。藥物治療組平均VAS評(píng)分從基線時(shí)的7.0 cm下降到6個(gè)月時(shí)的6.9cm，這種變化沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究還評(píng)估了受試者神經(jīng)功能（包括感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和反射功能）的改善，SCS治療組62%的受試者神經(jīng)功能明顯改善，而藥物治療組只有3%受試者神經(jīng)功能得到改善，兩組相比具有顯著差異。
2022年，以上RCT研究的12個(gè)月研究結(jié)果發(fā)表于《Diabetes Care》[6]。藥物治療組95名受試者完成6個(gè)月隨訪，隨后其中的77名轉(zhuǎn)為接受SCS治療，最終64名原本是藥物治療組的患者接受了SCS永久植入，加上原始的90名完成永久植入的受試者，總計(jì)154名受試者接受了10kHz SCS治療。原始的90名SCS治療組受試者，在12個(gè)月時(shí)，疼痛評(píng)分保持在1.7cm，相當(dāng)于77.1%的疼痛緩解，在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，86%的受試者疼痛緩解超過(guò)50%。64名交叉組的受試者，基線平均VAS評(píng)分為7.2cm，在6個(gè)月時(shí)VAS評(píng)分無(wú)變化，但在交叉后，VAS評(píng)分下降到2.0cm，達(dá)到平均70.3%的疼痛緩解、84%的治療響應(yīng)率，交叉治療組重現(xiàn)了原始SCS治療組的療效。原始SCS治療組68%的受試者神經(jīng)感覺(jué)功能改善，而交叉治療組也達(dá)到了62%。
一項(xiàng)10kHz超高頻SCS治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的真實(shí)世界研究[7]，得到了類似的結(jié)果。平均隨訪21.8個(gè)月，79.5%的患者疼痛緩解至少50%。
背根神經(jīng)節(jié)刺激（DRG-SCS）
一項(xiàng)小型的多中心回顧性病例研究[8]，納入了8例采用DRG電極治療糖尿病痛性神經(jīng)病變的患者，在L4-S1節(jié)段最多植入4根DRG電極?；€時(shí)VAS評(píng)分為7.4±0.7，治療6周后，疼痛評(píng)分下降到1.5±1.3,平均疼痛評(píng)分下降79.5%±18.8%。其中2名患者疼痛完全消失，7名患者疼痛評(píng)分下降超過(guò)50%。
糖尿病痛性神經(jīng)病變作為神經(jīng)病理性疼痛的一種，SCS的治療效果已得到較多高質(zhì)量RCT研究的證實(shí)。其研究成果不僅在神經(jīng)外科或疼痛領(lǐng)域期刊發(fā)表，也得到糖尿病領(lǐng)域權(quán)威期刊的認(rèn)可。無(wú)論是傳統(tǒng)低頻刺激、Burst刺激、背根神經(jīng)節(jié)刺激還是10kHz超高頻刺激，SCS治療糖尿病痛性神經(jīng)病變都取得了較好的療效。10kHz超高頻SCS的治療反應(yīng)率更高，疼痛評(píng)分下降幅度更大，并觀察到神經(jīng)感覺(jué)功能的改善。因其無(wú)異常感覺(jué)，患者耐受性更高。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)10 kHz脊髓電刺激（SCS）用于治療糖尿病痛性神經(jīng)病變。
02?SCS在糖尿病足中的應(yīng)用展望
世界衛(wèi)生組織（WHO）將糖尿病足定義為：糖尿病患者合并神經(jīng)病變及各種不同程度末梢血管病變而導(dǎo)致下肢感染、潰瘍形成和（或）深部組織的破壞。顯然對(duì)于糖尿病足的外科治療，針對(duì)神經(jīng)病變和血管病變的治療是兩個(gè)重要的環(huán)節(jié)。上文所述的高質(zhì)量RCT研究，已經(jīng)證實(shí)SCS不僅可以有效緩解糖尿病神經(jīng)病變的疼痛，同時(shí)對(duì)于神經(jīng)感覺(jué)功能的改善也有顯著療效。
糖尿病外周血管病變雖然不是引起足部潰瘍的直接原因，但它卻是糖尿病足潰瘍發(fā)生后，遷延不愈的重要因素。糖尿病足患者因?yàn)槲⒀h(huán)受損往往無(wú)法進(jìn)行血運(yùn)重建手術(shù)，腰交感神經(jīng)毀損術(shù)可改善下肢血液循環(huán)從而減輕疼痛，但對(duì)于病情較重者或缺血區(qū)域缺乏側(cè)支血管的患者療效欠滿意。SCS最早在1976年被報(bào)道用于治療缺血性疾病，近年來(lái)國(guó)外已經(jīng)廣泛開(kāi)展，其主要作用在于緩解疼痛和改善微循環(huán)兩個(gè)方面，對(duì)下肢缺血性疾病減輕疼痛和改善微循環(huán)有顯著作用。SCS能夠恢復(fù)局部血流，改善患者的生活質(zhì)量，減輕患者疼痛，阻止?jié)兊倪M(jìn)展，從而延緩截肢。
2011年，ESC外周血管疾病診治指南推薦：腔內(nèi)治療無(wú)效或血管條件不適合開(kāi)放性手術(shù)的下肢嚴(yán)重缺血患者可選擇脊髓電刺激療法（SCS）。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)者在SCS治療糖尿病足領(lǐng)域取得了可喜的成果。
2019年，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院鮑民教授團(tuán)隊(duì)在《Brain Stimulation》雜志發(fā)表了首個(gè)SCS治療糖尿病足壞疽的病例報(bào)道[9]。5-6-5片狀電極放置于T9-T11節(jié)段，術(shù)后第一天患者的皮溫、疼痛和水腫都得到改善。截止最后一次隨訪，患者的小腿疼痛和水腫得到完全緩解，行走能力得到提高，且腳后跟潰瘍也得到愈合。左下肢的經(jīng)皮氧分壓（TcPO2）從2mmHg上升到35mmHg，皮溫上升了2℃。
2022年，鮑民教授團(tuán)隊(duì)又發(fā)表了17例患者的研究[10]。與治療前比較，治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月VAS評(píng)分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分、創(chuàng)面顏色評(píng)分均顯著降低（P＜0.01）；?患者雙腿和雙腳皮膚溫度均升高。
2021年，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院宋濤教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表了14例SCS穿刺電極治療糖尿病足的研究[11]。其中3例為神經(jīng)型糖尿病足，無(wú)明顯皮膚破潰；11例為缺血型或混合型糖尿病足，均存在不同程度的皮膚破潰或壞疽；所有患者均未進(jìn)行過(guò)血運(yùn)重建手術(shù)，兩根8觸點(diǎn)穿刺電極置入T8-T10節(jié)段。IPG植入后1d、1周、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的VAS評(píng)分由治療前的（7.5±1.2）分降至（2.6±0.8）、（2.0±0.7）、（1.6±0.6）、（1.0±0.9）、（0.9±0.9）分，較治療前均有顯著改善（均PP2分別為（23±5）、（38±6）mmHg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PP
SCS治療糖尿病足，除了通過(guò)干擾疼痛在脊髓的傳導(dǎo)來(lái)減輕疼痛，還可以改善下肢微循環(huán)，升高皮膚溫度，從而促進(jìn)足部創(chuàng)傷的愈合。其機(jī)制可能是：SCS通過(guò)干擾交感神經(jīng)節(jié)的煙堿傳遞并抑制節(jié)后α1腎上腺素受體，來(lái)抑制交感神經(jīng)傳出，從而發(fā)揮擴(kuò)血管的作用。SCS刺激還可激活細(xì)胞信號(hào)分子通路，導(dǎo)致神經(jīng)末梢釋放血管舒張因子，減少血管阻力和增加局部血流，并促進(jìn)內(nèi)皮保護(hù)和新的血管生成。測(cè)試階段肢體末端的TcPO2和體表溫度改變可反映患者的下肢血運(yùn)改善情況，進(jìn)而評(píng)估患者預(yù)后。有研究認(rèn)為，植入測(cè)試電極后，TcPO2絕對(duì)值提高>10mmHg，或者相對(duì)值提高>20%，可預(yù)測(cè)SCS植入后能較好地改善下肢缺血。
隨著更多新型植入式脊髓電刺激系統(tǒng)的上市，以及植入式脊髓電刺激系統(tǒng)的國(guó)產(chǎn)化，相信越來(lái)越多的糖尿病痛性神經(jīng)病變和糖尿病足患者可以從中獲益，臨床醫(yī)生也可以嘗試更多的刺激模式，像10kHz超高頻刺激、Burst刺激、DRG刺激等，以提高療效。
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